Фармакотерапия при ожирении

Пожалуй, ни при каком другом заболевании фармакотерапия сама по себе не обладает столь низкой эффективностью и ни при каком другом заболевании именно с лекарственными формами пациенты не связывали бы столько надежд и ожиданий.

Действительно ни один из препаратов не проявил своей активности при лечении ожирения в условиях монотерапии, в среде двойного слепого контроля.

И в этой связи к возможностям лекарственного лечения ожирения как самостоятельного метода лечения следует относиться весьма и весьма сдержанно.

Более обоснован взляд на фармакотерапию ожирения, как на адьювантный метод лечения этого заболевания, способный либо улучшить переносимость диеты, либо усилить ее эффект. Можно говорить и о пока еще немногочисленном классе препаратов, совмещающих оба этих эффекта.

В настоящее время единственным, применяемым в клинике препаратом этого класса можно было бы определить сибутрамин (миридия - Кноль, Германия). По данным исследователей этот препарат не только уменьшает аппетит и потребность в пищи, но и стимулируя активность симпатоадреналовой системы повышает уровень обмена покоя и расхода энергии (Hansen DL, et al., 1999).

Для фармакотерапии ожирения в разное время использовались многие препараты и биоактивные добавки к пище. Многие из лекарственных средств уже сняты с производства, как не доказавшие своей эффективности и интересны лишь в историческом аспекте. Например, адипозин, экстрат из передней доли гипофизов крупного рогатого скота. Предполагалось. что адипозин содержит некое активное начало, специфически стимулирующее процессы липолиза в организме.

Имеется опыт применения биостимуляторов (жень-шень, элеутерокок и др.) в виде лекарственных форм и биоактивных добавок к пище, а так же добавок, содержащих гуарану (кофеин), пищевые волокна, волокна из панцирей морских ракообразных, растительных веществ, обладающих ферментативной активностью (бромелайн) и так далее.

Однако, этот опыт не поддается систематизации и клиническому анализу. Можно сказать, что в настоящее время отсутствуют серьезные научные результаты, демонстрирующие значимый эффект снижения веса при применении какой либо из биодобавок.

Имеются единичные сообщения и о применении у больных с ожирением тиреоидных гормонов. Предпосылкой к их применению является способность этих гормонов повышать основной обмен и расход энергии. Однако, видимо, из-за риска осложнений, большого распространения лечение тиреоидными гормонами не получило. Понятно, что при ожирении на фоне гипотиреоза применение тиреоидных гормонов обосновано патогенетически с целью заместительной гормонотерапии.
Средства улучшающие переносимость диеты и влияющие на пищевое поведение
Для фармакотерапии ожирения были разработаны и испытаны препараты, снижающие аппетит и уменьшающие потребность в пище (аноректики и диетические регуляторы). Аноректики - центральные агонисты катехоламинов - амфепромон, дезопимон, мазиндол, тримекс и др. - обладают выраженным тормозящим действием на аппетит, однако, многочисленные побочные эффекты существенно ограничивают их применение.

Препараты этой группы могут повышать артериальное давление и частоту сердечных сокращений, увеличивают потребность сердца в кислороде, снижают чувствительность тканей в инсулине. Именно поэтому они противопоказаны при артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, при нарушении толерантности к глюкозе и при сахарном диабете 2 типа, осложнениях, наблюдаемых при ожирении довольно часто.

Все препараты этой группы при длительном приеме могут вызывать привыкание и пристрастие. Поэтому, даже в тех случаях, когда они не противопоказаны, рекомендуемая продолжительность их применения не должна превышать трех месяцев. Аноректики не ведут к стойкой нормализации пищевого поведения. При их отмене восстанавливается прежний стереотип питания, а через какое-то время и прежний вес (Silverstone T., 1992).

Резюмируя вышесказанное, можно заключить, что назначение аноректиков может улучшить переносимость диеты, однако, многочисленные побочные эффекты существенно ограничивает применение этих препаратов. Они противопоказаны практически во всех случаях осложненного ожирения или, когда риск развития этих осложнений довольно значителен.

Возникает парадокс, довольно редкий для фармакотерапии других заболеваний. В случае с ожирением фармакотерапия анаректиками становится возможной (показанной), только если пациент достаточно здоров и противопоказанной, если пациент достаточно болен.

Несколько отличался от аноректиков по механизму действия и по спектру побочных эффектов диетический регулятор - дексфенфлюрамин - (изолипан - производство "Сервье", Франция). Название «диетический регулятор» было обусловлено тем, что этот препарат специфически уменьшал потребление только углеводов и жира, существенно не влияя на потребление белков.

Благодаря этому на фоне приема препарата отмечалось уменьшение суточной калорийности питания на 20-40%. По механизму действия дексфенфлюрамин можно было бы определить как центральный агонист серотонина. Он специфически усиливал нейротрансмиттерные эффекты серотонина в головном мозге, в том числе и в структурах, ведующих пищевым поведением. Известно, что чувство сытости и удовлетворенности едой - один из эффектов влияния серотонина на головной мозг (Campbell D. В., 1991).

Было показано, что дексфенфлюрамин усиливает эффект диетотерапии. Снижение веса в группах, получавших препарат на 15-20% превосходило результат плацебо-контроля. Прием дексфенфлюрамина не сопровождался повышением артериального давления, ухудшением липидограммы крови и толерантности к углеводам.

Это означало, что в отличии от аноректиков, наличие осложнений типичных для ожирения - артериальной гипертонии, атеросклероза и инсулиннезависимого сахарного диабета, не является противопоказанием для приема препарата.

Более того, в ряде исследований было продемонстрировано, что применение дексфенфлюрамина у пациентов с осложненным ожирением улучшает контроль осложнений. Опять же, в отличии от анаректиков, дексфенфлюрамин не вызывал пристрастий. Имеются работы в которых дексфенфлюрамин применялся длительно - 6-12 месяцев (Guy-Grand В., 1991).

Побочные эффекты применения обычных доз дексфенфлюрамина (по 15 мг дважды в день утром и вечером) наблюдались не менее, чем в 20% случаев. Наиболее частые из них - повышенная утомляемость, сонливость, сухость во рту, поносы. В большинстве случаев побочные эффекты проходили при дальнейшем применении дексфенфлюрамина и не требовали отмены препарата (Guy-Grand В. 1991).

Относительно мягкое действие, возможность применения при осложнениях, отсутствие пристрастий, все говорило за то, что дексфенфлюрамин займет достойное место в фармакотерапии ожирения.

Однако, как было установлено в недавних исследованиях, прием дексфенфлюрамина в значимом числе случаев приводил к необратимым изменениям в клапанном аппарате сердца, что далее вело к развитию сердечной недостаточности и даже гибели больных (Wong J., et al., 1998; Weissman N. J., et al., 1999). В этой связи и дексфенфлюрамин и его предшественник фенфлюрамин (пондераль - "Сервье", Франция) повсеместно были отозваны из аптечной сети.

В качестве препарата, модифицирующего пищевое поведение, и, тем самым, активного при лечении ожирения испытывался и флувокцетин (прозак, Эли Лили, США), известный более как антидепресант.

Действительно, в ряде исследований с двойным плацебо контролем продемонстрирована способность флувокцетина усиливать эффект гипокалорийной диеты. Однако улучшение переносимости диеты отмечали далеко не все пациенты. В этой связи Goldstein D. J. et al. (1995) предположили, что механизм развития ожирения у разных больных может быть разный и поэтому флувокцетин не может помогать всем больным.

В настоящее время в качестве препарата, влияющего на аппетит и пищевое поведение в клинику активно внедряется сибутрамин (миридиа, Кноль, Германия). Этот препарат является ингибитором обратного захвата норадреналина и серотонина в структурах мозга.

По замыслу, он должен сочетать в себе эффекты центральных агонистов катехоламинов и серотонина (Ryan D.H, et al., 1995). В преклинических исследованиях было продемонстрировано, что сибутрамин снижает потребление пищи у крыс с ожирением и вызывает зависящее от дозы снижение массы тела (Ryan D.H, et al., 1995).

В клинических испытаниях с плацебо-контролем у пациентов, больных ожирением, при назначении сибутрамина в дозах 5, 20 и 30 мг в сутки, так же наблюдалось зависящее от дозы снижение веса. Максимум из потерянного приходился на первые 12 недель лечения.

Однако и позднее, особенно при применении доз около 30 мг в сутки, наблюдалось снижение веса. Авторы отметили, что побочные эффекты у сибутрамина если и имеются, то они мягкие и в большинстве случаев не требуют отмены препарата и прекращения лечения.
Средства уменьшающие всасывание нутриентов из желудочно-кишечного тракта
Применение данных средств строится на том несомненном принципе, что в энергетическом обмене участвует только та доля нутриентов, которая действительно всосалась в кишечнике и вступила в метаболизм. В этом плане средства, тормозящие всасывание углеводов и жиров способны уменьшать фактическую калорийность питания и тем самым усиливать эффект диетотерапии.

Сравнительно новым средством, демонстрирующим способность тормозить всасывание моносахаридов из кишечника, является акарбоза (глюкобай). Этот препарат является ферметным ядом, инактифирующим фермент альфа-глюкозидазу, который отвечает за всасывание глюкозы и других моно и дисахаридов в кишечнике.

В результате действия акарбозы всасывание сахаров резко снижается. Они транспортируются дальше в толстую кишку, где подвергаются бактериальному брожению. Именно с последним связан один из побочных эффектов действия препарата - выраженный метиоризм.

Акарбоза заняла определенное место в лечении сахарного диабета как средство, уменьшающее уровень постпищевой гликемии. В последнее время появились исследования, демонстрирующие эффективность акарбозы и в лечении ожирения. Так, Coli P et al. (1996) исследовали применение акарбозы в суточной дозе 300 мг у больных с выраженным ожирением (индекс массы тела (ИМТ) 30-40 кг/м2) и нарушением толерантности к глюкозе в течение 12 недель на фоне гипокалорийной диеты.

Контролем служили больные, получавшие только диету. Авторы отметили, что в группе больных, получавших акарбозу наблюдалось снижение веса более выраженное, чем в контроле. Одновременно у них был ниже базальный и стимулированный уровень глюкозы. Вместе с тем больные жаловались на неприятные ощущения в желудочно-кишечном тракте (метеоризм, урчание кишечника). Видимо, этим обусловлено большее, чем в контроле число отказов от лечения.

Акарбоза, по-видимому, является первым веществом из класса ингибиторов ферментов, осуществляющих расщепление сахаров в кишечнике, пригодным для клинического использования. Первым, но не последним. H. Ikeda и H. Odaka (1995) сообщили о применении нового ингибитора альфа-глюкозидазы с кодом AO-128 у крыс линии Wistar с генетическим ожирением и диабетом.

Препарат ингибировал так же и другие ферменты, имеющие отношение к расщеплению сахаров - мальтазу и сукразу кишечнику. У животных, подвергшихся действию препарата, замедлялось нарастание веса, снижался уровень триглицеридов, инсулина и глюкозы.

Способность уменьшать всасывание углеводов и жиров из кишечника демонстрирует и метилцеллюлоза (Chen M., 1995) На этом принципе основано включение в диету больших количеств овощей и фруктов, богатых клетчаткой. Однако в настоящее время нет исследований, показывающих возможности метилцеллюлозы как лекарственного препарата в плане усиления эффекта диетотерапии у больных ожирением. Соответственно, не отработаны и дозы этого препарата.

Нам представляется, что гораздо больше перспектив у нового препарата - ингибитора панкреатической и кишечной липазы орлистата (Ro 18-0647). Как было показано в экспериментах на животных и на добровольцах, орлистат выраженно уменьшает расщепление и, соответственно, всасывание липидов в тонком кишечнике (Ackroff K., Sclafani A., 1996; Melia A.T., et al., 1996; Zhi J., et al., 1995; Hvizdos K. M., Markham A. 1999).

Этот эффект зависит от дозы. Установлено, что при приеме 120 мг препарата трижды в день вместе с едой, количество всосавшегося жира в среднем на 30% меньше, чем количество жира съеденного. Причем этот эффект не зависит от того, имеет человек ожирение или нет (Zhi J., et al., 1994).

В ряде исследований c плацебоконтролем показано, что применение орлистата на фоне гипокалорийной диеты усиливает эффект самой диеты (Drent M.L. et al., 1995). Этот эффект так же зависит от дозы.

Установлено, что оптимальной является доза препарата 120 мг трижды в день (Drent M.L. et al., 1995). По данным Sjostrom L. et al. (1998), применение орлистата на фоне гипокалорийной диеты с содержанием жира порядка 30% от суточной калорийности в течение года приводило к снижению массы тела в среднем на 10% от исходного, тогда как в группе плацебо-контроля это снижение составляло около 6%.

Орлистат сравнительно хорошо переносится пациентами. Побочные эффекты - в основном по типу желудочно-кишечных расстройств, хотя и наблюдаются несколько чаще, чем в контроле, однако они в большинстве случаев не требуют отмены препарата (Drent M.L. et al., 1995; Sjostrom L. et al., 1998). Это позволяет применять орлистат длительно. Так, в исследовании Sjostrom L. et al. (1998) пациенты принимали препарат в течение 2 лет.

Весьма ценно и то, что при применении орлистата в стандартных дозировках уже после окончания курса гипокалорийной диеты на фоне питания с жирностью около 30% от общей калорийности пациентам удается сохранять достигнутый эффект снижения веса по крайней мере в течение года, тогда как в группе плацебо-контроля наблюдается нарастание веса   (Sjostrom L. et al., 1998).

Имеется опыт применения орлистата и при осложненном ожирении. Так, по данным Holander P.A., et al. (1998) у пациентов с инсулиннезависимыми сахарным диабетом орлистат по сравнению с плацебо вызывал более выраженное снижение веса, что далее сопровождалось более значительным улучшением контроля сахарного диабета (более низкий уровень глюкозы натощак и гликолизированного гемоглобина в крови, более выраженное снижение потребности в сахароснижающих препаратах).

Гинзбург М.М.

medbe.ru